Handlingen i boken er lagt til den franske kolonibyen Oran på Algeries kyst som også var Camus fødeby. En vårdag finner doktor Bernard Rieux ei død rotte i oppgangen der han bor. Dette er opptakten til alvorlige hendelser og de nærmeste påfølgende dager oppdages det mengder av syke og døende rotter i byen.

Rottene er overalt og Rieux blir tilkalt til en person som er angrepet av en ukjent sykdom som gir seg tilkjenne gjennom byller og feber. Vantro leger og øvrige myndighetspersoner må raskt innse at det har brutt ut en pest i byen. Myndighetene nøler med å sette inn tiltak, men pesten utvikler seg i et forrykende tempo som ikke gir rom for nøling. Med ett befinner befolkningen seg isolert fra omverdenen og byporten bevoktes av soldater.

Under ekstreme forhold med over 1000 døde mennesker pr. uke og med knapphet på mat, medisiner og andre livsnødvendigheter settes menneskene i byen på store prøvelser og store oppofrelser. Midt i dette forferdelige og vanskelige møter vi mennesker som takler livet på forskjellige måter. Noen profitterer på pesten, mens andre prøver så godt de kan å lindre andres lidelser.

Romanen handler i stor grad om hva menneskelig godhet består i, og hvorfor mennesker velger det som i Sartres moralfilosofi kalles det sjenerøse.